Até a pandemia do coronavírus, a cloroquina era conhecida como um medicamento usado no tratamento de doenças como malária, lúpus e artrite reumatoide. Com o avanço da covid-19 e sem uma terapia comprovada cientificamente para combatê-la, médicos ao redor do mundo passaram a testar diversas drogas e associações entre elas, especialmente para os casos mais graves - e a cloroquina é uma delas.
Ao menos 65 estudos estão sendo realizados no mundo para investigar a eficácia da cloroquina e hidroxicloroquina contra a covid-19. Por enquanto, três foram finalizados, dois chineses e um francês, e os resultados são controversos. Mas, diante da falta de uma opção certeira e apesar de efeitos colaterais graves, como arritmia cardíaca e problema de visão, há médicos que vêm utilizando a droga, especialmente em pacientes em estado grave ou crítico.
O que era mais um medicamento sendo receitado na luta contra a covid-19 ganhou destaque após ser citado pelos presidentes Jair Bolsonaro e Donald Trump, dos EUA, como possível solução para a pandemia.
Nas últimas semanas, governos, agências regulatórias e entidades médicas autorizaram o uso compassivo do remédio para pacientes internados (para quando não há outra opção de tratamento), mas ressaltaram que os estudos finalizados até agora não permitiam ampliar a recomendação para pacientes leves nem garantir a ausência de efeitos colaterais.
Entidades médicas e de saúde tratam o tema com cautela. A Organização Mundial da Saúde (OMS) afirma que os possíveis benefícios de cloroquina apresentados nas pesquisas chinesas e francesa "precisam de confirmação por meio de estudos randomizados (quando os pacientes de cada grupo são escolhidos aleatoriamente)" e afirma estar "preocupada com relatos de indivíduos se automedicando com cloroquina e causando sérios danos a si próprios".
A Associação Brasileira de Alergia e Imunologia (ASBAI) e a Sociedade Brasileira de Infectologia (SBI) também ressaltam a falta de evidências e desaconselham o uso mais amplo. "Enquanto aguardamos a emergência de novos ensaios clínicos randomizados multicêntricos para avaliar os benefícios da contribuição de cloroquina / hidroxicloroquina no tratamento da covid-19, esses medicamentos não devem ser prescritos de modo generalizado e indiscriminado nos casos leves e ambulatoriais da doença", disse a ASBAI.
Já a SBI afirmou em comunicado considerar o tratamento como "terapia de salvamento experimental", cujo uso deve ser "individualizado e avaliado pelo médico prescritor, avaliando seus possíveis efeitos colaterais e eventuais benefícios".
Diretrizes
O Ministério da Saúde vem embasando suas diretrizes na revisão da literatura científica realizada por um grupo de cientistas brasileiros de instituições como os hospitais Sírio-Libanês e Oswaldo Cruz. É esse trabalho que afirma que 65 estudos estão em andamento e que 3 foram concluídos, com resultados controversos.
De acordo com os pesquisadores, são várias as limitações e falhas das pesquisas, como amostras pequenas de pacientes, falta de um grupo controle (pacientes que tomaram placebo) e ausência de metodologia duplo-cego, ou seja, quando nem pesquisadores nem pacientes sabem quais doentes estão recebendo o medicamento.
A principal polêmica, agora, é justamente a ampliação da autorização do uso do remédio para qualquer paciente com a infecção. O governo do Estado de São Paulo e a Prefeitura deram aval para a utilização na rede pública contanto que haja recomendação médica e consentimento do paciente, que precisa ser informado dos riscos.
O relatório aponta que as pesquisas são consideradas "pequenas e com alto risco de viés, principalmente associado à falta de mascaramento". O termo refere-se ao problema dos chamados estudos abertos, nos quais pesquisadores e pacientes sabem quais grupos estavam tomando o remédio e quais estavam recebendo placebo, o que pode influenciar os resultados. É por esse risco de influência que o "padrão-ouro" da pesquisa clínica é o estudo randomizado, com grupo controle e duplo-cego.
A principal divergência entre o primeiro estudo chinês e a pesquisa francesa citados no relatório do ministério foi observada no índice de pacientes que tiveram remissão do vírus. No estudo francês, com amostra total de 42 pacientes, 70% dos que tomaram a hidroxicloroquina tiveram diminuição da carga viral contra 12,5% do grupo controle. O estudo não era randomizado nem duplo-cego. Já no estudo chinês, feito com 30 doentes, não foi encontrada diferença estatisticamente significativa entre os resultados dos dois grupos: o controle, inclusive, teve uma taxa de remissão viral maior do que o que tomou a hidroxicloroquina (93,3% contra 86,7%). Após 14 dias, os 30 pacientes apresentaram o exame negativo. A pesquisa chinesa era randomizada, mas aberta.
O terceiro estudo, também chinês e com 62 participantes, mostrou que o uso de hidroxicloroquina propiciou melhora no tempo de febre, de tosse e da imagem do pulmão na tomografia, mas não mediu nem a remissão viral nem o desfecho clínico final de cura, como alta, óbito ou menor tempo de internação em UTI ou de ventilação mecânica.
"O estudo francês não é randomizado e os grupos não são comparáveis. O primeiro estudo chinês é randomizado, mas o grupo de pacientes é muito pequeno. O segundo estudo chinês mediu melhora de sintomas, mas não acompanhou questões mais importantes. É para se jogar fora os resultados? Não. Mas eles não têm força de recomendação para uso em todos os doentes", afirma Álvaro Avezum, diretor do Centro Internacional de Pesquisa do Hospital Alemão Oswaldo Cruz e parte da equipe que supervisionou a revisão de estudos feita para o documento do ministério.
Também integrante do grupo que colaborou com a relatório, a médica Rachel Riera, coordenadora do Núcleo de Avaliação de Tecnologia em Saúde do Hospital Sírio-Libanês, destaca que os três estudos tinham problemas nos grupos controle porque em alguns os pacientes não foram escolhidos aleatoriamente ou, quando foram, os grupos tinham perfis diferentes, o que também pode influenciar nos resultados. "Se a pesquisa não tem grupo controle ou os grupos são muito heterogêneos não dá para atribuir o resultado exclusivamente ao remédio", diz ela, que também é professora de medicina baseada em evidências da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp).
Métodos
A realização de um estudo randomizado, com grupo controle e duplo-cego é importante por duas principais razões: primeiro, porque, como em parte dos casos a infecção por coronavírus pode ser combatida pelo próprio sistema imunológico, é preciso ter dois grupos de pacientes em condições similares - um que toma o remédio e outro que não toma - para saber se os resultados obtidos são de fato relacionados à ação do medicamento e não a fatores como a estrutura hospitalar onde o paciente é tratado, a eventuais cuidados extras da equipe de saúde ou mesmo ao acaso. Segundo, para eliminar o risco de os resultados serem prejudicados por algum viés, alguma conduta ou escolha feita pelos pesquisadores que possa distorcer o desfecho, como seleção do perfil de doente que fará parte de cada grupo ou de quais casos serão relatados nos resultados.
É esse último, inclusive, o principal problema de centros de pesquisa que apenas têm descrito casos de melhora com a cloroquina, sem apresentar os dados dos demais pacientes: tanto os que não tomaram o remédio quanto os que tomaram e não tiveram benefício.
A Prevent Senior, por exemplo, que conduz uma pesquisa sobre o uso do medicamento, informou que 300 pacientes já tiveram alta após a utilização da droga, mas não informou o número de pessoas que mesmo com remédio não melhoraram, o índice de óbitos nem a taxa de cura entre os que não fizeram o tratamento. A operadora afirma que os resultados completos do estudo serão publicados em "veículos científicos indexados". O mesmo grupo francês que fez o estudo que ganhou destaque no mundo publicou ontem no site de seu instituto o resultado do tratamento de 1.061 doentes tratados com cloroquina - 91,7% teriam sido curados. Mas além da pesquisa não ter sido publicada em nenhuma revista científica, não há registro de grupo controle, o que impede concluir ou não se o resultado obtido foi por causa do tratamento com hidroxicloroquina.
Recomendação
De acordo com os pesquisadores brasileiros que têm acompanhado os estudos sobre o tema, a falta de evidências científicas não significa que o remédio não possa ser usado em casos graves da doença, em que não há opção terapêutica, ou então dentro de protocolos de pesquisa experimentais, mas é preciso ter cautela. "É fato que estamos em uma situação fora do usual e sem precedentes, e a decisão deve ser do médico, com consentimento da família. Mas é preciso deixar claro que, apesar da gravidade da situação, não há evidências nem de eficácia nem da segurança que nos permitam baixar uma recomendação de uso rotineiro para todos os pacientes", diz Avezum.
Rachel ressalta que é possível ter uma resposta sobre a eficácia do medicamento em pouco tempo, contanto que os estudos sejam feitos de forma mais criteriosa. "Se tivermos um estudo bem feito, randomizado, com 500 pacientes, já conseguimos saber se ela é eficaz ou não rapidamente. Essa angústia pela resposta é compreensível, o que não é compreensível é abandonar o rigor metodológico", ressalta.
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