Pesquisas por substitutos sintéticos do sangue avançam com rapidez

Cientistas e profissionais de saúde vêm explorando substitutos do sangue há séculos. A pandemia, que levou a baixos estoques desse material, lançou uma nova luz nessa busca. Mesmo em tempos não pandêmicos, a necessidade de sangue persistiu. Nos Estados Unidos, cerca de 40 mil litros são transfundidos diariamente e mais de 4,5 milhões de americanos recebem transfusões anualmente. As estimativas também apontam para uma realidade sombria, onde mais de 60 mil morrem de perda de sangue a cada ano. Dada a demanda, contar apenas com a generosidade dos doadores tem sido um desafio.

Logo após a descoberta da circulação sanguínea em 1616, a humanidade tentou várias alternativas de transfusão, como cerveja, leite e urina. Nas décadas de 1870 e 1880, a transfusão de leite de vaca, cabra e até mesmo humano ganhou força nos Estados Unidos. Sem surpresa, esses produtos caíram em desuso por causa de complicações de saúde.

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Com as guerras mundiais, intensificaram-se os esforços de pesquisa para encontrar alternativas ao sangue. Nas últimas décadas, no entanto, apesar dos avanços médicos sem precedentes, do transplante de corações de porco à impressão 3D de órgãos, sintetizar algo tão fundamental quanto o sangue tem tido sucesso limitado.

O sangue é como uma sopa gigante com vários ingredientes. O componente líquido - e maior - é o plasma, que contém sais, anticorpos e outras proteínas importantes. O componente sólido - ou celular - é uma pequena fração de plaquetas (essencial para a coagulação), glóbulos brancos (para combater infecções) e uma abundância de glóbulos vermelhos (hemácias). Cada hemácia contém uma proteína especial chamada hemoglobina que é essencial para o transporte de oxigênio e outros gases.

As pesquisas em componentes sanguíneos específicos têm tido avanços variados. "O plasma liofilizado (desidratado por sublimação para aumentar "validade") já está no mercado e as plaquetas liofilizadas estão sendo testadas em seres humanos", disse Allan Doctor, diretor do Centro de Transporte e Hemostasia de Oxigênio no Sangue da Faculdade de Medicina da Universidade de Maryland. "Mas os transportadores de oxigênio biossintéticos ainda estão em desenvolvimento pré-clínico avançado devido às complexidades de imitar, em vez de apenas liofilizar, células humanas".

A maneira como a hemoglobina se prende ao oxigênio em nossos pulmões e o libera em nossos órgãos - enquanto responde a demandas variáveis, como quando estamos nos exercitando ou nos aclimatando em altitudes mais altas - é sofisticada. O transporte de dióxido de carbono dos tecidos de volta aos pulmões é igualmente dinâmico e complexo.

"Os transportadores de oxigênio à base de hemoglobina (HBOCs, na sigla em inglês) - também conhecidos como 'substitutos do sangue' - são fabricados usando hemoglobina que foi removida das células vermelhas", explicou, por e-mail, Abdu Alayash, chefe do Laboratório de Bioquímica e Biologia Vascular no Centro de Avaliação Biológica e Pesquisa da Food and Drug Administration (FDA). "Mas, como a hemoglobina nesses transportadores não está mais fechada, ela pode sofrer alterações químicas que a tornam extremamente reativa e tóxica enquanto circula no sangue, causando danos aos tecidos".

A primeira geração de substitutos do sangue teve efeitos colaterais substanciais, como pressão arterial elevada, lesão renal e danos ao coração. Como resultado, esses ensaios clínicos foram descontinuados e o progresso na pesquisa desacelerou. Mas avanços recentes em engenharia biomédica, química sintética e biologia de células-tronco ajudaram a superar várias limitações e inspiraram abordagens mais criativas para encontrar substitutos viáveis.

Embora o sangue de doadores seja a melhor opção, tem várias limitações. Cada unidade pode ser armazenada por até seis semanas em temperaturas frias, causando desafios logísticos para uso em situações de emergência. As células do sangue também têm um mosaico de proteínas em sua superfície que provocam fortes respostas imunes se não forem compatíveis durante uma transfusão e podem abrigar patógenos infecciosos.

O protótipo ideal de um substituto do sangue visa superar essas limitações. Estar em prateleiras fora de hospitais facilitaria o uso em emergências. Ser desprovido de proteínas que provocam reações imunes aumentaria a possibilidade de transfusão. Um design estéril e uma linha de produção impediriam a propagação de patógenos. E não ser derivado de produtos de sangue humano beneficiaria pessoas como as Testemunhas de Jeová, para quem a transfusão de sangue é proibida.

Embora satisfazer todos os critérios possa ser difícil, os pesquisadores estão avançando significativamente por meio de abordagens multidisciplinares.

Alguns grupos estão melhorando a usabilidade dos transportadores de oxigênio à base de hemoglobina para mitigar os efeitos colaterais da hemoglobina reativa. Um desses produtos é o Hemopure - derivado da hemoglobina purificada e estabilizada de vacas. Apesar de ter passado por muitas rodadas de testes clínicos, seus efeitos colaterais - incluindo pressão alta e derrames - impediram a aprovação total da FDA.

"O produto funciona como uma boa ponte entre uma situação de emergência e deixar seu corpo retomar seu processo natural de produção de sangue", disse Jonathan Waters, diretor do Programa de Gerenciamento de Sangue do Centro Médico da Universidade de Pittsburgh. "Mas como não é aprovado pela FDA, precisamos passar por muitos obstáculos para o uso compassivo (quando não há outro tratamento possível)".

Em uma área com alta densidade de Testemunhas de Jeová, o Hemopure muitas vezes serve como um canal salva-vidas. Waters espera que as agências reguladoras reconheçam a importância desses cenários clínicos e os considerem em futuras decisões de aprovação.

Os avanços nas tecnologias de nanocápsulas levaram a outros produtos, como o Erythromer, um pó vermelho composto de hemoglobina humana em uma mistura complexa de lipídios de membrana. Sua formulação exclusiva, desenvolvida por Doctor, Dipanjan Pan e colegas, permite vários meses de validade e rápida reconstituição, não apenas para áreas com recursos limitados, como zonas de guerra, mas também para atendimento pré-hospitalar de civis. Tendo aprovado os requisitos de novos medicamentos pré-investigação da FDA, os ensaios clínicos da fase 1 estão previstos para 2024.

Mas alguns pesquisadores argumentam que o uso de hemoglobina de vaca ou humana pode ser o problema fundamental, uma vez que são moléculas que existem naturalmente embainhadas dentro da membrana das hemácias - sem contato direto com a corrente sanguínea. Quando isolados e expostos aos vasos sanguíneos, elas reagem com moléculas que não deveriam afetar, causando efeitos colaterais prejudiciais. O grupo de Jacob Elmer na Universidade Villanova está explorando a hemoglobina da minhoca, comumente conhecida como nocturna canadense - que circula naturalmente sem a proteção de um glóbulo vermelho.

"A hemoglobina da minhoca tem muitas adaptações que a tornam uma ótima candidata a substituto do sangue", disse Elmer. "E estudos preliminares mostraram que elas podem fornecer oxigênio com segurança em camundongos e hamsters sem os efeitos adversos da hemoglobina humana e de vacas".

Embora esses estudos estejam em estágios iniciais, Elmer espera que eles possam levar ao desenvolvimento de transportadores de oxigênio mais seguros e eficazes.

Nem todos, no entanto, investem na transfusão de hemoglobinas maduras e, em vez disso, aproveitam a flexibilidade das células-tronco.

"As células humanas adultas podem ser transformadas em células-tronco multifuncionais, que podem ser simplificadas em células sanguíneas", disse Christopher Thom, pesquisador de sangue da Perelman School of Medicine da Universidade da Pensilvânia. "Mas existem várias limitações que precisamos entender melhor, incluindo por que essas hemácias derivadas de células-tronco favorecem a expressão da hemoglobina fetal e não perdem facilmente seus núcleos quando amadurecem, o que torna o transporte de oxigênio menos eficiente".

O progresso nesse campo pode levar à conversão de qualquer fonte de células em células sanguíneas e produzir grandes quantidades de hemácias em configurações laboratoriais simples.

Apesar das complexidades científicas, pesquisas sobre substitutos sintéticos do sangue estão avançando rapidamente. Vários estudos pré-clínicos se aproximam, e os ensaios clínicos estão no horizonte. Grupos que estudam hemoglobinas e células-tronco de invertebrados estão ansiosos para se aprofundar na pesquisa de mecanismos únicos de transporte de oxigênio e se envolver na troca de conhecimento.

"Uma vez que formos capazes de otimizar o componente de transporte de oxigênio, juntar todas as peças para testar sangue total sintético será um grande passo", disse Doctor.

Para além da ciência, alguns pesquisadores estão frustrados com as exigências regulatórias.

"A FDA tem sido o maior impedimento para o avanço do desenvolvimento de transportadores artificiais de oxigênio, apesar de vários candidatos", disse Jonathan Jahr, professor emérito do departamento de Anestesiologia da Universidade da Califórnia em Los Angeles, por e-mail. "Eles devem ir além de exigir um produto sem efeitos colaterais, pois todas as drogas têm efeitos colaterais, inclusive o sangue!"

Para o FDA, no entanto, as preocupações de segurança e toxicidade exigem cautela.

"A FDA reconhece que os HBOCs têm muitas vantagens potenciais em comparação ao sangue humano, incluindo disponibilidade, compatibilidade e armazenamento a longo prazo", disse a porta-voz Abby Capobianco, por e-mail. "No entanto, eles também levantam uma série de preocupações, incluindo toxicidade. A base da toxicidade do HBOC é pouco compreendida e as pesquisas feitas pela indústria podem ser proprietárias".

Capobianco disse que a FDA apoia "o desenvolvimento clínico seguro dos HBOCs" e trabalha com a indústria e grupos científicos para o avanço desses produtos.

Mas mesmo que as rugas nos efeitos colaterais do sangue sintético sejam niveladas, ele pode deixar de ser uma tecnologia de "ponte" limitada no tempo para algo mais autônomo? Doctor está esperançoso.

"Uma vez que possamos estabelecer benefícios em quadros clínicos onde o sangue não é uma opção e aprendermos como estender o tempo de circulação dos transportadores artificiais de oxigênio. Espero que possamos buscar o uso desses transportadores como uma verdadeira alternativa ao sangue natural", afirma ele.