Pesquisas indicam que falhas metabólicas estão ligadas a doenças durante o envelhecimento
O direcionamento dos principais agentes que ajudam o corpo a regular o metabolismo poderia reverter a progressão de doenças, inclusive o declínio cognitivo relacionado ao Alzheimer
O envelhecimento é um processo biológico que ninguém pode evitar. Idealmente, envelhecer deveria ser um momento para relaxar e aproveitar os frutos de seu trabalho. No entanto, o envelhecimento também tem um lado sombrio, geralmente associado a doenças.
A cada segundo, suas células realizam bilhões de reações bioquímicas que alimentam funções essenciais para a vida, formando uma rede metabólica altamente interconectada. Essa rede permite que as células cresçam, proliferem e consertem a si mesmas, e sua interrupção pode impulsionar o processo de envelhecimento.
Mas será que o envelhecimento causa declínio metabólico ou é a interrupção metabólica que acelera o envelhecimento? Ou ambos?
Para abordar essa questão tipo a do ovo ou da galinha, primeiro é preciso entender como os processos metabólicos são interrompidos durante o envelhecimento e as doenças. Sou cientista e pesquisador e meu laboratório se concentra em explorar a complexa relação entre metabolismo, estresse e envelhecimento. Em última análise, esperamos que esse trabalho forneça estratégias para promover um envelhecimento mais saudável e vidas mais vibrantes.
Relação entre metabolismo e envelhecimento
O envelhecimento é o fator de risco mais significativo para muitas das doenças mais comuns na sociedade, incluindo diabetes, câncer, doenças cardiovasculares e distúrbios neurodegenerativos. Um fator fundamental por trás do surgimento desses problemas de saúde é a interrupção da homeostase, o equilíbrio celular e metabólico. A interrupção da homeostase desestabiliza o ambiente interno do corpo, levando a desequilíbrios que podem desencadear uma cascata de problemas de saúde, incluindo distúrbios metabólicos, doenças crônicas e funções celulares prejudicadas que contribuem para o envelhecimento e outras condições graves.
O metabolismo perturbado está ligado a muitas características do envelhecimento das células, como o encurtamento dos telômeros, que é um dano às extremidades protetoras dos cromossomos, e a instabilidade genômica, a tendência de formar mutações genéticas.
O metabolismo pode ser dividido em dois processos amplos: anabolismo, ou construção de moléculas, e catabolismo, ou quebra de moléculas.Um metabolismo disfuncional também está ligado ao mau funcionamento das mitocôndrias; à senescência celular, quando as células param de se dividir; aos desequilíbrios nos micróbios intestinais, o nosso microbioma; e à capacidade reduzida das células de detectar e responder a diferentes nutrientes.
Distúrbios neurológicos, como a doença de Alzheimer, são os principais exemplos de condições relacionadas à idade com uma forte ligação entre o metabolismo desregulado e o declínio funcional. Por exemplo, minha equipe de pesquisa descobriu anteriormente que, em camundongos envelhecidos, a capacidade das células da medula óssea de produzir, armazenar e usar energia é reduzida devido ao aumento da atividade de uma proteína que modula a inflamação. Esse estado de deficiência de energia leva a um aumento da inflamação que é agravado pela dependência dessas células envelhecidas da glicose como sua principal fonte de combustível.
No entanto, a inibição experimental dessa proteína nas células da medula óssea de camundongos envelhecidos revitaliza a capacidade das células de produzir energia, reduz a inflamação e melhora a plasticidade de uma área do cérebro envolvida na memória. Essa descoberta sugere que parte do envelhecimento cognitivo poderia ser revertida pela reprogramação do metabolismo da glicose das células da medula óssea para restaurar as funções imunes.
Reaproveitamento de medicamentos
Em nossa pesquisa recém-publicada, minha equipe e eu descobrimos uma nova conexão entre o metabolismo interrompido da glicose e a doença neurodegenerativa. Isso nos levou a identificar um medicamento originalmente desenvolvido para o câncer que poderia ser usado para tratar o Alzheimer.
Nós nos concentramos em uma enzima chamada IDO1 que desempenha um papel fundamental na primeira etapa da quebra do aminoácido triptofano. Essa via produz um composto essencial chamado quinurenina, que alimenta vias adicionais de energia e respostas inflamatórias. No entanto, o excesso de quinurenina pode ter efeitos prejudiciais, inclusive aumentar o risco de desenvolver Alzheimer.
Descobrimos que a inibição da IDO1 pode recuperar a memória e a função cerebral em uma série de modelos pré-clínicos, inclusive em culturas de células e camundongos. Para entender o motivo, analisamos o metabolismo das células cerebrais. O cérebro é um dos tecidos mais dependentes de glicose do corpo. A incapacidade de usar adequadamente a glicose para alimentar processos cerebrais críticos pode levar ao declínio metabólico e cognitivo.
Níveis elevados de IDO1 reduzem o metabolismo da glicose ao produzir excesso de quinurenina. Assim, os inibidores de IDO1, originalmente projetados para tratar cânceres como melanoma, leucemia e câncer de mama, poderiam ser reaproveitados para reduzir a quinurenina e melhorar a função cerebral.
Usando uma série de modelos de laboratório, incluindo camundongos e culturas de células de pacientes com Alzheimer, também descobrimos que os inibidores da IDO1 podem restaurar o metabolismo da glicose nas células cerebrais. Além disso, conseguimos restaurar o metabolismo da glicose em camundongos com acúmulo de amiloide e tau, proteínas anormais envolvidas em muitos distúrbios neurodegenerativos, bloqueando a IDO1. Acreditamos que o reposicionamento desses inibidores pode ser benéfico em vários distúrbios neurodegenerativos.
Envelhecimento cognitivo mais saudável
Os efeitos dos distúrbios neurológicos e do declínio metabólico pesam muito sobre os indivíduos, as famílias e a economia.
Embora muitos cientistas tenham se concentrado em atacar os efeitos posteriores dessas doenças, como o controle dos sintomas e a desaceleração da progressão, o tratamento precoce dessas doenças pode melhorar a cognição durante o envelhecimento. Nossas descobertas sugerem que o direcionamento do metabolismo tem o potencial não apenas de retardar o declínio neurológico, mas também de reverter a progressão de doenças neurodegenerativas, como Alzheimer, Parkinson e demência.
Estes novos insights na interseção de estresse, metabolismo e envelhecimento podem abrir caminho para um envelhecimento mais saudável. Mais pesquisas podem melhorar nossa compreensão de como o metabolismo afeta as respostas ao estresse e o equilíbrio celular ao longo da vida.
Melanie R. McReynolds recebe financiamento do Howard Hughes Medical Institute Hanna H. Gray Fellows Program Faculty Phase e do Burroughs Welcome Fund PDEP Transition to Faculty.
Este artigo foi publicado no The Conversation Brasil e reproduzido aqui sob a licença Creative Commons
