Sem aval ético, estudo com hidroxicloroquina é suspenso
Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) convocou pesquisadores da operadora para esclarecer possíveis irregularidades no ensaio clínico
SÃO PAULO - Um estudo da operadora Prevent Senior para testar a eficácia da hidroxicloroquina no tratamento da covid-19 foi suspenso nesta segunda-feira, 20, pela Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (Conep) após o órgão descobrir que os testes com pacientes foram iniciados antes de a empresa receber o aval para a realização da pesquisa, o que é proibido pelas normas do País. Os pesquisadores responsáveis foram convocados para audiência na tarde desta segunda com o órgão para prestar esclarecimentos sobre as suspeitas de irregularidade.
A pesquisa em questão tinha como objetivo avaliar a eficácia e a segurança da hidroxicloroquina associada ao antibiótico azitromicina para reduzir o número de internações em pacientes com suspeita de infecção pelo coronavírus definida por sintomas leves de síndrome gripal.
Os testes com pacientes ocorreram entre 26 de março e 4 de abril, segundo artigo divulgado pela própria Prevent Senior na sexta-feira, 17. A pesquisa, porém, só foi submetida para apreciação do órgão regulador no dia 6 de abril, recebendo aval para realização no dia 14 do mesmo mês, segundo consulta feita pelo Estado na Plataforma Brasil, sistema da Conep que traz a relação de ensaios clínicos aprovados. A consulta foi feita com base no número de processo informado pela própria operadora no artigo.
A falha foi confirmada à reportagem por Jorge Venancio, coordenador da Conep, que revelou a decisão do órgão de suspender a pesquisa e cobrar esclarecimentos da empresa. "Não se pode propor uma pesquisa prospectiva, para o futuro, e fazê-la antes. A providência que tomamos foi a retirada provisória da aprovação da Conep para a pesquisa e o pedido de esclarecimentos. Se isso se confirmar, é uma irregularidade grosseira", declarou.
Venancio afirmou que outras incongruências foram identificadas no estudo. A primeira é relacionada ao perfil dos pacientes que fariam parte dos testes. No projeto de pesquisa submetido pela operadora, os pesquisadores da Prevent afirmaram à Conep que seriam incluídos no ensaio pacientes com diagnóstico confirmado de covid-19. O artigo divulgado pela Prevent Senior com os resultados do ensaio, porém, afirma que os participantes tinham apenas suspeita da doença. Bastava ter sintomas gripais, como tosse e febre, para que o paciente pudesse participar da pesquisa.
A segunda possível falha está relacionada ao número de participantes do ensaio clínico. "No projeto de pesquisa submetido, eles dizem que 200 pacientes fariam parte dos testes, mas no artigo afirmam que foram quase 700. Essa é outra coisa que eles terão de esclarecer", diz Venancio.
Durante o estudo, foram registradas duas mortes em pacientes que faziam parte do grupo que tomou a hidroxicloroquina: um por câncer metastático e outro por infarto. O médico cardiologista Rodrigo Esper, líder da pesquisa, afirmou ao Estado na sexta-feira que os dois óbitos ocorreram por condições de saúde preexistentes e não estão associados ao uso do medicamento, mas Venancio esclareceu que toda morte ocorrida dentro de um protocolo de pesquisa precisa ser informada e investigada pelos órgãos regulatórios.
A hidroxicloroquina tem como um de seus possíveis efeitos colaterais problemas cardíacos. A possibilidade de uma doença do coração ser agravada pelo uso do remédio não pode ser descartada, portanto.
O coordenador da Conep afirma que, caso as irregularidades fiquem comprovadas, o órgão enviará o caso ao Ministério Público, que poderá abrir investigação contra a Prevent Senior por colocar a saúde de pacientes em risco em protocolo de pesquisa não aprovado por comitê de ética.
"No mundo inteiro existe um sistema de regulação ética cuja função é proteger as pessoas que participam de pesquisas clínicas. Quando uma pessoa é chamada para participar de uma pesquisa ela pode estar em uma situação de desespero por causa da doença e a última coisa que ela vai se preocupar é com os direitos dela. Justamente por isso que os comitês de ética existem, para evitar abusos que já aconteceram anteriormente", afirma Venâncio.
A Conep é uma comissão do Conselho Nacional de Saúde (CNS) criada em 1996 e que "tem a função de implementar as normas e diretrizes regulamentadoras de pesquisas envolvendo seres humanos", que devem ser aprovadas pelo conselho. O CNS, por sua vez, é uma instância colegiada, deliberativa e permanente do Sistema Único de Saúde (SUS), integrante da estrutura organizacional do Ministério da Saúde.
Empresa dá diferentes versões
A Prevent Senior foi procurada pelo Estado nesta segunda-feira para esclarecer a falta de autorização da Conep para a pesquisa e as demais possíveis irregularidades, mas deu diferentes versões para o ocorrido ao longo do dia. Como posicionamento final, negou irregularidades e disse que o número do processo foi incluído erroneamente no manuscrito do artigo.
Na primeira vez que foi procurada pela reportagem, porém, a empresa afirmou que "o nosso estudo é um registro de mundo real e não o estudo da Conep, que é outra proposta" e informou que o pesquisador responsável, o cardiologista Rodrigo Barbosa Esper, estaria indisponível pelas próximas 48 horas.
Ao ser questionada pela reportagem sobre o fato de que a própria empresa havia colocado o número de aprovação da Conep no artigo divulgado para a imprensa, a operadora mudou a versão, informando que o estudo "utilizará pacientes dentro das datas estipuladas pela Conep". "O manuscrito que circulou é uma descrição clínica dos dados coletados dos pacientes. Só serão incluídos no estudo pacientes que iniciaram o protocolo a partir de 6 de abril. Antes da data, foram solicitados tratamentos compassivos por pacientes e seus familiares com o uso dos dois remédios - sempre com suporte de equipe médica."
Mais uma vez, a empresa foi questionada pelo Estado: o uso compassivo só é recomendado para pacientes em estado grave sem opção terapêutica, o que não era o caso dos participantes da pesquisa - pessoas sem a confirmação da doença, com sintomas leves e em acompanhamento em casa. Para esse questionamento, a empresa afirmou que "os pacientes que fizeram uso compassivo antes do protocolo tinham suspeita clínica de covid-19. Na vigência de uma pandemia, o procedimento é totalmente justificável e protetivo ao paciente."
Mais tarde, ao ser informada pela reportagem de que a Conep havia determinado a suspensão da pesquisa por suspeita de irregularidades, a empresa mudou novamente a versão e disse que o manuscrito do artigo, amplamente divulgado por sua assessoria de imprensa na sexta-feira, "foi disseminado de maneira não autorizada". "Não é o estudo aprovado pela Conep nem o divulgado pela Prevent Senior em press-release. Este manuscrito traz um levantamento clínico de dados de 26 de março a 6 de abril. Nele, foram relatados casos que não fazem parte da pesquisa aprovada. Sobre a aprovação no dia 14, este estudo será iniciado de forma prospectiva. Importante lembrar que todos os pacientes assinaram termo e tiveram acompanhamento médico."
Horas depois, a empresa emitiu nova nota, mudando novamente a versão. No texto, ela afirma atuar "em conformidade com as boas práticas médicas" e se submeter "rigorosamente às normas estipuladas pelas autoridades de sáude". De acordo com a empresa, o manuscrito disseminado na última sexta-feira atribui, incorretamente, um número de protocolo na Conep. "Os dados sobre pacientes contidos no documento não se referem, portanto, à pesquisa autorizada pela comissão do Ministério da Saúde. Trata-se de números reais de atendimento, mas não vinculados ao protocolo clínico relativo ao número da Conep. O objetivo da Prevent é sempre o de compartilhar com outras instituições de saúde os resultados positivos obtidos no tratamento da covid-19. Todos os esclarecimentos serão prestados à Conep e permitirão possíveis ajustes para, em conjunto, encontrarmos respostas apropriadas para o combate ao novo coronavírus", afirmou.
Outras críticas
No artigo divulgado amplamente pela Prevent Senior para a imprensa na sexta-feira, a operadora afirma que o estudo demonstrou que a hidroxicloroquina se mostrou eficaz na redução de internações por coronavírus. De acordo com os pesquisadores da operadora, entre o grupo que usou a combinação de hidroxicloroquina com azitromicina, 1,9% dos pacientes evoluiu para um quadro mais grave e foi hospitalizado. No grupo que não fez o tratamento, o índice de internados foi maior, de 5,4%.
Desde a sua divulgação, o estudo já vem sendo alvo de críticas de pesquisadores brasileiros e estrangeiros por falhas metodológicas. Como mostrou o Estado na sexta-feira, os principais problemas são a ausência de randomização (escolha aleatória dos pacientes que comporiam cada grupo) e a falta de confirmação do diagnóstico de covid-19 entre os participantes.
Uma pesquisa em que os próprios pacientes decidem de qual grupo farão parte e no qual participantes, pesquisadores e avaliadores têm essa informação pode ter seus resultados influenciados, como explicaram ao Estado especialistas em pesquisa clínica. "A pessoa que não tomou, por exemplo, pode ficar mais insegura diante de um agravamento de sintomas e procurar mais o hospital e uma internação do que o que está fazendo o tratamento. Pode até ser que esses resultados estejam relacionados somente ao remédio, mas pode ser que eles tenham impacto de outros fatores também, por isso precisamos de estudos randomizados", afirmaou Alexandre Biasi Cavalcanti, superintendente de pesquisa do Hospital do Coração (HCor).
A médica Rachel Riera, coordenadora do Núcleo de Avaliação de Tecnologia em Saúde do Hospital Sírio-Libanês e professora de medicina baseada em evidências da Universidade Federal de São Paulo (Unifesp), concorda que a falta de randomização é um problema e acrescenta que outra limitação é o fato de o estudo ser aberto, situação em que pesquisadores, pacientes e avaliadores sabem qual paciente faz parte de cada grupo.
"Quem definiu a alocação dos participantes em cada grupo foram os próprios pacientes, que decidiram ou não se tomariam o remédio. Isso é bem crítico porque podem haver diferenças de cuidado com a saúde entre o grupo que decidiu fazer uso do medicamento e o que não quis. O fato de a pesquisa ser aberta pode influenciar na condução do estudo, na adesão ao tratamento e na avaliação do desfecho", destaca.
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