Em Tranformers: A Vingança dos Derrotados, Sam inicia sua vida acadêmica na faculdade, deixando para trás sua namorada Mikaela (Megan Fox) e seus pais (Kevin Dunn e Julie White) pela primeira vez.
Ele continua perdidamente apaixonado por Mikaela, mas ainda não consegue dizer que a ama. Na Universidade de Princeton, ele se depara com um colega de quarto obcecado pela existência de alienígenas e com tentações carnais. Por mais que ele queira ter uma juventude normal, isso é impossível. Sam é o principal personagem da luta entre Autobots e Deceptions, que pode culminar no fim da humanidade. Sua função é achar a tumba dos Prime antes dos Deceptions, que querem dominar o universo.