Ainda casado com a namorada de adolescência Cynthia, com quem teve o primeiro filho, Julian, John conheceu a artista de vanguarda japonesa Yoko Ono, em 1966. Intrigado com a enigmática japonesa, ele telefonou a ela várias vezes e a convidou para visitá-lo quando Cythia estava viajando. Quando o romance dos dois se tornou público, em 1968, a maioria dos fãs e os outros membros da banda passaram a odiar Yoko, a estranha artista conceitual que parecia hipnotizar John. Mas o amor entre os dois se mostrou forte, e começou a minar a relação entre John e Paul. Ele começou a se dedicar às causas pacifistas ao lado de Yoko, principalmente pedindo o fim da Guerra do Vietnã, na música Give Peace a Chance e no famoso "Bed-In", quando o casal fez um protesto deitado em uma cama de hotel, durante a lua-de-mel. Eles haviam se casado em segredo, em 20 de março de 1969, em Gibraltar.
Após o fim dos Beatles, John e Yoko passaram por uma terapia chamada de “grito primal”, com o objetivo de aliviar a dor emocional da infância e soltar os demônios internos. O resultado foi o primeiro disco pós-Beatles de John, John Lennon/Plastic Ono Band, com clássicos autobiográficos como Mother (sobre a relação complexa com a mãe Julia), God (uma sequência de negações, que tem a famosa frase "O Sonho Acabou") e Working Class Hero. No ano seguinte lançou Imagine, e a utópica faixa-título se tornou sua música mais conhecida. O disco tem ainda How Do You Sleep?, crítica ácida ao ex-companheiro Paul McCartney, Jealous Guy (pedido de desculpas a Yoko após uma briga) e Gimme Some Truth, com forte conotação política.
Morando em Nova York e participando ativamente de movimentos pelo fim da guerra, Lennon passou a ser considerado "inimigo do Estado" pelo então presidente dos EUA Richard Nixon, que o tentou deportar do país. Em 1973 John e Yoko decidiram se separar, quando ele gravava o disco Mind Games. Eles ficaram separados por 18 meses, período no qual John namorou May Pang, sua assistente.
Ele voltou para Yoko, e em 1975 eles tiveram seu único filho, Sean. Neste ano, Lennon se afastou da música e se dedicou a cuidar de Sean, vivendo uma rotina de “dono de casa”. Nesta época ele produziu muitas pinturas e desenhos, que só foram publicadas postumamente. Em 1980 ele voltou a gravar, e fez a música Just Like Starting Over,lançada como single. Depois, lançou com Yoko o disco Double Fantasy, no dia 17 de novembro.